¿Una toxina bacteriana puede permitir editar genes mitocondriales?

El armamento bacteriano tiene un uso inesperado en las células humanas, una proteína secretada por bacterias para matar a otros microbios ha sido rediseñada para modificar el ADN inaccesible para otros editores de genes, informan los científicos. El avance lidera el camino para que algún día se corrijan las mutaciones en las mitocondrias, esos orgánulos productores de energía se heredan de una madre y tienen su propio ADN, distinto de la información genética, de ambos padres, que se almacena en el núcleo de una célula.

Las mutaciones en el ADN mitocondrial causan más de 150 síndromes distintos y afectan de 1000 a 4000 niños nacidos en los Estados Unidos cada año, no existen curas para estas enfermedades y actualmente, la única forma de evitar que un niño herede mitocondrias disfuncionales es un controvertido método de bebé de tres padres. Esta técnica de fertilización in vitro requiere mitocondrias de un óvulo de donante, además de información genética de una madre y un padre.

La toxina secretada por la bacteria Burkholderia cenocepacia resultó ser inesperadamente la solución necesaria para crear un editor base compatible con las mitocondrias, microbiólogos dedujeron que la toxina mataba bacterias al causar mutaciones disruptivas en el ADN. Pero durante meses, no pudieron desentrañar cómo funcionaba el proceso a nivel molecular, Estaban a punto de dejar el proyecto cuando un solo experimento nocturno hizo que todo encajara.

Sospecharon que la proteína de la toxina se unía al ADN y modificaba una letra del ADN, la citosina (C), para que se pareciera a otra diferente, la timina (T). Estos errores tipográficos intencionales en el ADN fueron los que derribaron a las víctimas de la toxina. Pero lo aprendieron de ese experimento nocturno fue que, a diferencia de todas las demás proteínas convertidoras de citosina, la toxina hizo cambios en el ADN de doble cadena en lugar de el ADN de cadena sencilla.

Esto parece una diferencia menor, pero tiene implicaciones importantes, hasta ahora, los editores de base han utilizado proteínas como Cas9 para separar el ADN objetivo en cadenas individuales antes de realizar un cambio, pero las piezas de ARN requeridas para la función de estas proteínas no pueden ingresar a las mitocondrias. Un editor de base basado en la toxina B. cenocepacia, que funciona en el ADN de doble cadena, ya no necesitaría depender de Cas9.

Sin embargo, la nueva enzima convertidora de citosina fue tan letal para las células de mamíferos como para las presas bacterianas. El primer paso para domar a la bestia fue modificar la toxina para que no estropeara indiscriminadamente el ADN de doble cadena, los investigadores dividieron la proteína en mitades no tóxicas; las dos piezas cambiaron la citosina a timina solo cuando se juntaron en el mismo punto de ADN.

El trabajo futuro tendrá como objetivo mejorar la eficiencia, desarrollar nuevos tipos de editores mitocondriales que puedan producir otros cambios en la base del ADN y ver si la edición de genes mitocondriales funciona en animales.